聚焦NKT朱尊民教授NKT细胞淋巴瘤

NK/T细胞淋巴瘤是一种中国高发的淋巴瘤亚型，具有高度侵袭性、病程进展快及预后差等特点，目前发病机制尚不清楚。其在我国乃至亚洲是比较高发的疾病，而结外NK/T细胞淋巴瘤占NK/T所有非霍奇金淋巴瘤的20%，甚至是30%以上。对此，为普及NK/T细胞淋巴瘤的疾病知识，分享最新的研究及治疗进展。CCMTV特别邀请到朱尊民教授分享经验。朱尊民医院血研所所长及淋巴系统疾病科主任，现任中华医学会血液学分会全国委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。在淋巴瘤/骨髓瘤的治疗、急慢性白血病的化疗、再生障碍性贫血的治疗及异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病方面有丰富的临床经验。CCMTV：朱尊民教授您好，NK/T细胞淋巴瘤是一种亚洲高发的淋巴瘤，在欧美发病率较低，可否请您分析下为何亚洲人群会比欧美人群易发生此疾病，是否和基因、饮食习惯、地理气候等因素有关呢？

朱尊民教授：NK/T细胞淋巴瘤发病率在欧美人群较低，而亚洲人群，特别是中国人群较高，占到T细胞淋巴瘤的1/4左右，每诊断个T细胞淋巴瘤患者中可能有25名为NK/T细胞淋巴瘤。

亚洲人群发病率高，与EB病毒感染高度相关，亚洲人群EB病毒感染率偏高。另外，有关研究发现亚洲人群具有与NK/T细胞淋巴瘤发病的易感基因。这些因素可能都与中国人群发病率相对偏高有关。

CCMTV：NK/T细胞淋巴瘤的发病和EB病毒有着怎样的关系呢？对于NK/T细胞淋巴瘤患者如何选择EBV的检查方法呢？

朱尊民教授：NK/T细胞淋巴瘤通常发生于青少年和中年人，平均年龄为40岁，与EBV感染关系密切。形态学常见坏死并以血管壁破坏为特点，约90%以上病例都有EBV感染。其主要发生在上呼吸道，如鼻咽和鼻窦腔，也可发生在皮肤、胃肠道和睾丸等其他结外器官。结外NK/T细胞淋巴瘤多有如EBV的感染，但CD16多为阴性。

EBV的检测很重要。NK/T细胞淋巴瘤多有EBV感染，初诊时EBV-DNA表达较高，可达。一般使用血液样本通过PCR方法检测，主要有两种不同的方法：一是用血浆，二是用全血。有研究发现，检测全血不是一个最理想的方法，主要由于全血里的记忆性B细胞，只要接触过EBV，检测结果都会存在阳性的可能。例如病人已获得CR，但全血检测也可能会EBV阳性，可能就会错误地判断该病人还有潜在致病因素的存在。所以EBV的监测使用血浆，结果更精确，更全面。

CCMTV：NK/T细胞淋巴瘤具有侵袭性强、恶性程度高的特点，那么影响NK/T细胞淋巴瘤的预后因素有哪些呢？

朱尊民教授：目前来讲，影响NK/T细胞淋巴瘤的预后因素有临床分期、血清学的因素、EBV病毒的拷贝量以及病人骨髓是否受侵等。另外，PET-CT除了在NK/T细胞淋巴瘤分期中很重要，还具有重要的预后价值。

PET-CT与预后。PET-CT中SUVmax指标，有回顾性研究表明SUVmax值越高，预后越差。

NK/T细胞淋巴瘤的分型与预后。NK/T细胞淋巴瘤常见的部位是鼻腔，与NK细胞的来源有关，临床上也发现疾病生长部位与预后相关。有回顾性发研究现NK/T细胞淋巴瘤生长的部位仅局限在上呼吸道，尤其是仅局限在鼻腔时，预后较好。但,疾病一旦扩散到鼻腔外，甚至是其他部位，如皮肤、胃肠道、骨髓乃至中枢神经系统，预后则不乐观。

外周血EBV-DNA定量与预后。除PET-CT和生长部位外，EB病毒的感染检测也是重要的预后指标。以往对于NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检测局限于肿瘤局部病理组织的检测，近几年的进展主要是利用PCR技术检测外周血中的EBV-DNA载量的变化。研究发现EBV是NK/T细胞淋巴瘤非常重要的预后指标，跟疗效具有相关性，甚至能够提示疾病缓解、进展、复发。

预后积分系统。整合上述的预后参数后得出的预后积分系统是最系统、重要的。积分越高，预后越差，反之越好。为此，国际上出现了很多关于NK/T细胞淋巴瘤的预后积分系统。

IPI积分系统是以往用于大多数淋巴瘤积分系统。近年来亚洲国家，主要是以韩国为代表的亚洲协作组，构建了新的NK/T细胞淋巴瘤预后积分系统-PINK/PINK-E预后积分系统。主要包括了年龄是否大于60岁，疾病是否有晚期病变，是否有远处淋巴结的波及，以及是否有鼻腔以外的病变以及EB病毒感染。根据五个参数的积分值不同，把NK/T细胞淋巴瘤分为高、中、低三个不同预后分组，给予化疗、放疗及造血干细胞移植等不同方案。

CCMTV：对于一部分NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征的患者，您作为血液科的专家是如何处理NK/T细胞淋巴瘤合并噬血的患者？目前有临床一线联合PD-1获益的案例，是不是可以认为PD-1对于噬血和EB病毒患者也有一定的治疗效果呢？

朱尊民教授：临床上，NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征比较常见，噬血细胞综合征死亡率高，严重威胁患者的生命。NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征较单纯NK/T细胞淋巴瘤对患者的威胁高。所以，在治疗NK/T细胞淋巴瘤的同时，要控制噬血细胞综合征。

噬血细胞综合征的临床表现为持续性高热、间歇性衰竭、严重的肝肾功能损坏和肝脾肿大，血清学指标异常以及凝血指标的异常。临床上，控制噬血细胞综合征常用一些药物，如VP16，环孢菌素、激素类药物，另外，还要加强支持治疗。目前来讲，NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染相关，所以临床也尝试用PD-1来改善免疫功能状态，纠正NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征，也观察到了一定的作用。当NK/T细胞淋巴瘤患者合并噬血细胞综合征时，生命时刻处于危险之中，根据临床经验，采用VP16、环孢菌素、激素、支持治疗以及早期应用PD-1可避免感染，肝肾功能损坏以及休克等等。临床的研究表明，PD-1单抗可明显降低EB病毒拷贝量，改善患者的免疫状态。所以，建议对于NK/T细胞淋巴瘤合并噬血的患者早期应用PD-1单抗，具有一定的治疗效果。CCMTV：随着国内以替雷利珠单抗为代表的PD-1单抗的上市，对于PD-1单药治疗或联合治疗NK/T细胞淋巴瘤的临床疗效也在得到进一步的验证，请您结合您的临床治疗感受，谈一下PD-1单抗在NK/T细胞淋巴瘤中单药治疗和联合治疗的疗效如何？

朱尊民教授：PD-1单抗在NK/T细胞淋巴瘤，无论是初治的或者难治复发患者中疗效比较确切。临床上，对一些难治复发的NK/T细胞淋巴瘤，我们把PD-1单抗作为优先选择。NK/T细胞淋巴瘤有两个核心，第一点是EB病毒，第二点是PD-1抗原表达在NK/T细胞淋巴瘤是高表达的，所以PD-1单抗在NK/T细胞淋巴瘤的疗效比较确切。如果这个患者一旦处于难治复发的NK/T细胞淋巴瘤情况下，尽早采用PD-1单抗进行治疗。医院也应用了一部分替雷利珠单抗治疗难治复发的NK/T细胞淋巴瘤，取得了良好的效果。

对于初治的NK/T细胞淋巴瘤，特别是体质偏弱类患者，提倡早应用PD-1单抗治疗，临床上有一例88岁初治的老年NK/T细胞淋巴瘤患者，单纯应用PD-1单抗后获得缓解。另外，对于一些级别靠后、侵袭性偏强的NK/T细胞淋巴瘤，我们既往应用DDGP、SMILE等常规方案难得到理想缓解状态，在初治诱导过程中，可加入PD-1单抗，可使这些患者尽早达到缓解，为进一步治愈奠定更好的基础。

总体而言，对于初治的NK/T细胞淋巴瘤患者，若化疗不耐受可直接给予PD-1单抗治疗，若疾病的侵袭性偏强，级别靠后，联合化疗基础上联合PD-1单抗治疗，可使患者达到更深度的缓解。对于难治复发的患者，也可以尽早使用PD-1单抗治疗。

CCMTV：替雷利珠单抗的研究BGB-A-显示其治疗r/rcHL，CR率高达62.9%，其作为结构优化的PD-1，您对于替雷利珠单抗在NK/T细胞淋巴瘤疾病的治疗会有怎样的期待呢？朱尊民教授：早期的（BGB-A-）结果显示，接受替雷利珠单抗单药治疗的r/rcHL患者，客观缓解率（ORR）达到87.1%，完全缓解率（CR）高达62.9%，优于目前同类药物约20%-30%。这就意味着患者能够获得更深度的缓解，从而显著延长无病或无进展生存期，使患者得到最大获益。替雷利珠单抗具有独特的药学特性，其抗体结合片段（Fab段）能特异性结合PD-1，不易脱靶，具有更高的亲和力和更低的解离速率，亲和力较其他国内上市的PD-1单抗提高约数十倍。以上均有临床研究基础支持。相比同类国产PD-1单抗公布的数据，替雷利珠单抗安全性较好，目前临床应用过程中未见明显的不良反应，未明显观察到免疫反应、血管瘤反应，PD-1应用中的副反应如发热、疲乏及一过性肝功能异常等，在替雷利珠单抗应用过程中并不常见。

替雷利珠单抗是目前国内上市的PD-1单抗中疗效确切、不良反应较少的药物，所以在临床上广泛得到患者和血液科医生的认可。目前，NK/T细胞淋巴瘤患者有良好的治疗前景，替雷利珠单抗联合化疗在一些复发难治的NK/T细胞淋巴瘤及原发性纵膈淋巴瘤患者等都取得良好疗效，我们对于不能耐受化疗的血管免疫母细胞淋巴瘤患者，给予PD-1治疗后患者也获得了较好的疗效。从不同淋巴瘤类型的临床结果看，其疗效确切，不良反应较少，临床上受到患者和医生欢迎，希望将来在临床上可以得到更广泛应用，给患者带来福音。

CCMTV：请问，教授您在使用替雷利珠单抗使用过程是否有可以分享的病例。朱尊民教授：我浅谈下临床上印象深刻的两个病案。病例一老年患者，70岁，年3月就诊，主要症状为全身淋巴结肿大，既往肺心病病史，淋巴结活检确诊为血管免疫母细胞淋巴瘤，体能评分到4-5分。患者由于肺部感染、纵膈肿块及颈部、腹部淋巴结肿大压迫，被迫端坐位，伴有胸腔积液。血管免疫母细胞淋巴瘤为高侵袭性淋巴瘤，疾病进展较快，目前尚无较好的治疗方案。多采用激素治疗，可短期缓解患者症状，随之则疾病进展较快。针对这名老年患者，不能耐受化疗，我们给予患者替雷利珠单抗mg后，患者肺部感染、胸水明显好转，淋巴结明显缩小。给予患者两个疗程药物后改善较明显。后又桥接小剂量化疗，截止目前，患者情况非常好。病例二老年患者，88岁，伴有腹腔包块，诊断为NK/T细胞淋巴瘤。患者平素卧床，腹胀等消化道不适症状较重。由于患者家属不接受化疗，治疗上给予替雷利珠单抗治疗，一个疗程之后，患者腹部不适得到明显缓解，两个疗程后，老先生可下床走动，消化道症状明显好转，现在病人处于完全缓解状态。

往期回顾：

陶荣教授：NK/T细胞淋巴瘤的研究设计及展望，以PD-1为基础的治疗将带来奇迹

范磊教授：NK/T细胞淋巴瘤治疗进展，PD-1值得期待

张明智教授：NK/T细胞淋巴瘤的治疗展望，PD-1单抗带来希望

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