CSCO2016吕跃NKT细胞淋巴瘤的

作者：刘文建、吕跃

单位：医院血液肿瘤科

吕跃

教授，主任医师，白血病首席专家，岭南血液肿瘤名医，博士生导师，医学博士。医院血液肿瘤科主任、学科带头人，医院白血病首席专家，中山大学肿瘤防治中心白血病及骨髓瘤研究中心主任，华南肿瘤学国家重点实验室血液肿瘤研究室主任，中山大学血液病研究所副所长。广东省医疗行业协会血液病管理分会主任委员,广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主任委员,组织部千人计划评审专家，教育部长江学者评审专家。在血液肿瘤的诊治和研究方面，具有很高的造诣，取得了具有国际水平的科研成果，其研究论文作为第一作者或通讯作者多次发表在美国Blood等国际著名杂志上。主编《标准白血病诊疗学》和《标准多发性骨髓瘤诊疗学》年和年由科学出版社出版。

NK/T细胞淋巴瘤（NK/Tcelllymphoma）是一种少见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），发病率较低，约占NHL的5%~18%。本病在亚洲地区如中国、日本、韩国和中美及南美洲地区如墨西哥、秘鲁、阿根廷、巴西发病率较高，而欧洲和北美洲国家发病率较低[1]。NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒（EBV）密切相关。年WHO分类中，成熟NK细胞肿瘤被分为2个亚型：结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型（ENKL）和侵袭性NK细胞白血病（ANKL）。然而，ENKL可能还存在单独的鼻外表现。ENKL（鼻型）多见于男性，年龄50~60岁，常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽和喉头。总体而言，患者预后较好，患者多是早期，晚期患者较少；ENKL（鼻外亚型）也多见于男性，其分布位置有很大差别，最常见的是在皮肤、消化道、唾液腺、睾丸等，ENKL（鼻外亚型）是快速进展型，比ENKL（鼻型）的治疗效果差，预后也较差；而ANKL多见于30~40岁年轻患者，一旦发病，表现为外周血、骨髓、肝脏、脾等广泛受侵，患者多合并高热、黄疸，肿瘤快速进展，患者总体生存期较短。

各部位的NK/T细胞淋巴瘤镜下形态基本相似，特征为弥漫性淋巴瘤浸润、血管中心性、血管破坏性生长模式，导致组织缺血和坏死，以及粘膜部位溃疡。绝大部分NK/T细胞淋巴瘤起源于NK细胞，但也有近40％的病例源自γδT细胞，更少一部分病例可能源自αβT细胞,因而NK/T细胞淋巴瘤具有NK细胞及T细胞相关免疫表型。NK细胞来源的典型免疫表型为：CD20-、CD2+、cCD3+（表面CD3-）、CD4-、CD5-、CD7-/+、CD8-/+、CD43+、CD45RO+、CD56+、TCRαβ-、TCRδγ-、EBV-EBER+和细胞毒性颗粒蛋白阳性（如TIA-1+、颗粒酶B+）。T细胞来源的典型免疫表型为：CD2+、cCD3+、表面CD3+、可变CD4/CD5/CD7/CD8、TCRαβ+或TCRδγ+、EBV-EBER+和细胞毒性颗粒蛋白阳性。由于单纯的NK细胞不会出现TCR基因重排，对于CD56阳性的病例，若TCR基因重排也阳性，说明肿瘤细胞同时来源于T细胞和NK细胞。

由于本病相对少见且异质性较高，我们对于NK/T细胞淋巴瘤的生物学特点对的了解远不如其他亚型NHL深入。近年来，随着分子生物学技术的进步，随着我们对于NK/T细胞淋巴瘤的亚型构成，细胞分化及肿瘤遗传学异常认识的逐渐深入，诊疗措施也日趋完善。

国际预后指数（IPI）最常用于评估侵袭性淋巴瘤患者。然而，NK/T细胞淋巴瘤患者中IPI的使用受到限制，因为大部分患者表现为局限性病变，存在局限性病变时，也极少出现骨髓受累和存在全身症状。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中提出，对于Ⅰ期ENKL的患者，可根据有无不良预后因素确定治疗策略，其中列出的不良预后因素包括：年龄60岁；B症状；ECOG体能状态评分2；血清乳酸脱氢酶（LDH）升高；区域性淋巴结受累；肿瘤局部入侵骨或皮肤；高肿瘤增值指数Ki-67染色的组织学证据；治疗前EBVDNA滴度≥6.1×拷贝/mL。

来自韩国的Lee等人根据一项包括了位患者的大型回顾性多中心研究提出了ENKL患者的一个专用预后模型Koreanprognosticscore（KPS）。在这个研究中，大部分患者接受蒽环类药物为基础的化疗方案±放疗（RT）。该模型根据是否存在4种预后因素（B症状、Annarbor分期Ⅳ期、血清LDH升高和淋巴结N1-N3期、未达M1期）划分了生存结局不同的4个风险组。不伴危险因素（1组：低危）和一项危险因素（２组：低中危）的患者，5年总生存（OS）率分别为81%和64%。对于存在2项危险因素（3组：中高危）和3或4项风险因素（4组：高危）的患者，对应的5年OS率分别为34%和7%。此外，对于I/II患者，如果肿瘤局部侵犯骨侵袭和/或皮肤，其完全缓解（CR）的可能性较低，无病生存（DFS）率缩短以及全身衰竭的发生率升高。

SuzukiR等回顾性分析了例NK/T细胞淋巴瘤22例ANKL、例ENKL（鼻型）、27例ENKL（鼻外亚型）（其中16例皮肤、9例肝脾、1例肠道及1例淋巴结）]。在AnnarborⅠ期ENKL中，CR率达到了73%。而AnnarborⅣ期的患者CR率仅为15%，与ANKL的CR率（18%）相似。ENKL的预后要显著好于ANKL（中位生存分别为10月和1.9月，P0.）。但是对于AnnarborⅣ的ENKL患者，其预后与ANKL无差异（中位生存分别为4月和1.9月，P=0.16）。多因素分析提示鼻外亚型、Annarbor分期、体能状况评分及结外侵犯是4个独立不良预后因素。

AuW等回顾性分析了例NK/T细胞淋巴瘤[2例ANKL、92例ENKL（鼻型）、35例ENKL（鼻外亚型）、7例分类不明]，发现ENKL（鼻型）预后最好、ENKL（鼻外亚型）次之、而ANKL预后最差。此外，研究者发现，在ENKL（鼻外亚型）亚组中，肿瘤增值指数Ki-67大于50%、C反应蛋白（CRP）升高、贫血（血红蛋白＜g/L）、血小板下降（血小板＜×/L）提示预后不良，而在ENKL（鼻外亚型）亚组中，可能因为病例数较少，未发现提示不良预后的因素。

本课题组回顾性分析了多例接受含培门冬酶为基础的化疗±放疗的ENKL患者，发现血清白介素9（IL-9）、白介素10（IL-10）、白介素15（IL-15）升高是ENKL患者独立不良预后因素。NCCN指南提出治疗前血浆EBVDNA滴度≥6.1×拷贝/ml是危险因素，本课题组还发现治疗后血浆EBVDNA滴度与ENKL患者生存率也有关系，是独立不良预后因素。

虽然上述的预后模型及预后因素为ENKL细胞淋巴瘤的预后分层提供了选择，但是也有其局限性：都是回顾性的分析，没有前瞻性的大型临床研究；患者的治疗方案各异，甚至有相当数量的患者使用的是疗效相对较差的含蒽环类药物方案；较多的疗效评价是使用CT而非PET/CT。因此NK/T细胞淋巴瘤亟需大型的多中心前瞻性研究来建立更加完善的预后分层模型。而因为ANKL的发病率极低，目前暂无有关ANKL预后因素的研究。

目前NK/T细胞淋巴瘤的治疗方案都是基于回顾性研究和Ⅱ期临床研究，主要治疗手段是放疗、放化疗结合和造血干细胞移植。

ⅠE期无不良预后因素ENKL患者的治疗

局限性ENKL患者（ⅠE期无不良预后因素）单独放疗效果较佳，照射部位有至肿瘤边缘及周围器官的扩大野放疗及小野放疗，扩大野放疗联合50Gy的适形调强放疗对于局限性ENKL患者有良好的生存率和局部控制率。

伴有不良预后因素早期ENKL患者的治疗

伴有不良预后因素（年龄60岁；B症状；ECOG体能状态评分2；血清乳酸脱氢酶（LDH）升高；区域性淋巴结受累；肿瘤局部入侵骨或皮肤；高Ki-67染色的组织学证据；治疗前EBVDNA滴度≥6.1×拷贝/ml）的早期ENKL患者，单纯放疗的效果并不理想，且患者容易出现全身播散和局部复发，应采用化放疗联合。

含蒽环类药物的化疗联合放疗在以往的研究中，ENKL化放疗治疗中的化疗方案多参考B细胞淋巴瘤化疗方案，采用以蒽环类药物为基础的CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），但其疗效并不理想。在一项早期的回顾性研究中，对于Ⅰ~Ⅱ期ENKL患者，给予4周期CHOP方案化疗，然后进行受累野放疗（45Gy）,CR率仅有58%，3年OS率仅为59%。此外，有65%的患者在使用CHOP方案化疗的过程中疾病进展[16]。因此，有研究者曾经尝试通过增加CHOP样化疗方案的疗程或者加大药物剂量来改善预后，但以失败告终。因此，目前不推荐ENKL患者使用CHOP样化疗方案。ENKL患者对CHOP样化疗方案反应较差的原因可能是ENKL淋巴瘤表达多重耐药基因（MDR1）及其表达产物P糖蛋白（P-glycoprotein）。

同步化放疗因为同步化放疗可以增加放疗敏感性，同步化放疗对于局限性ENKL患者是一种可行且有效的治疗，在日本临床肿瘤学组实施的1/2期临床研究中（JCOG研究），Ⅰ/Ⅱ期鼻型病变的高危患者（N=33；淋巴结受累、B症状以及LDH升高）接受同时放疗（50Gy）和3个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂，简称DeVIC）。中位随访32个月，2年OS率为78%，而CR率为77%。该研究长期随访（中位随访68个月）结果显示5年PFS率和OS率分别为67%和73%。迟发性毒性反应可被治疗（几乎无3或4级毒性反应），仅包括1例3级毒性反应（月经不调）和1例4级毒性反应（鼻部皮肤穿孔）。韩国研究组进行的2期临床研究在I/II期鼻型ENKL患者（N=30）中对顺铂和放疗（40~52.8Gy）的同步化放疗继以三个周期的依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松（VIPD）进行了评估，也报告了类似满意的结果。根据ENKL预后评分KPS(已在前面进行过讨论)，其中9位患者被认为具有较高风险。初始化放疗后，CR率为73%，经VIPD化疗后，增至80%。预期3年PFS率和OS率分别为85%和86%。这些研究的结果支持I/II期患者采用同步化放疗，尤其对于那些伴高危因素的患者。同步化放疗也是晚期患者的首选治疗方案，而局部放疗则是局部控制病变的必要辅助手段。

以左旋门冬酰胺酶为基础的诱导化疗-放疗-巩固化疗上文已提到，ENKL细胞与导致多药耐药性的P-糖蛋白高度表达相关，而多药耐药有可能造成在其他淋巴瘤的治疗中，常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差。NK/T细胞淋巴瘤中的NK细胞及T细胞本身缺乏门冬酰胺合成酶，合成DNA、RNA及蛋白质所需要的天门冬酰胺主要来自于血清中，而左旋门冬酰胺酶（L-ASP）可以水解血清中的天门冬酰胺，使得肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。此外，L-ASP并不受多药耐药基因MDR-1的影响。因此，以L-ASP为基础的化疗正逐渐成为治疗ENKL的趋势，有助于提高NK/T细胞淋巴瘤的治疗效果。

最近一项2期临床研究评估了2周期LVP（左旋门冬酰胺酶、长春新碱和强的松）后序贯放疗，紧接着再行4周期LVP方案强化化疗（LVP共6周期）对26例新诊断Ⅰ/Ⅱ期ENKL患者的疗效经过2周期LVP方案化疗后，总体有效（ORR）率为92%（CR占42%）；而在完成所有化疗-放疗-化疗后，ORR率为89%，CR率为81%。中位随访27个月，2年PFS率和OS率分别为81%和88.5%。3级白细胞减少发生于2名患者（8%），未见4级毒性反应或治疗相关死亡报告。

Yamaguchi等采用SMILE方案（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷）联合放疗治疗早期ENKL也取得了不错的效果，地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺均不受多重耐药基因MDR-1的影响，而依托泊苷主要是用于治疗淋巴组织增生紊乱和嗜血综合症。入组29例早期ENKL患者，完成2-3周期SMILE方案化疗后，ORR率为86%（CR占69%）；接着进行放疗（50Gy）和3-4周期SMILE方案巩固治疗后，ORR率增至89.7%，CR率仍为69%。61%的患者发生3/4级粒细胞减少，有7%的治疗相关死亡率。

虽然L-ASP能提高ENKL的疗效，但是其引起的过敏反应在临床上不容忽视。每次使用L-ASP必须提前进行皮试，如L-ASP过敏，可改用欧文氏菌属门冬酰胺酶或者培门冬酶（P-ASP）。我们使用P-ASP替代L-ASP，过敏反应发生率低，且疗效与左旋门冬酰胺酶相似。

原发鼻外ENKL患者的治疗

有关原发鼻外ENKL患者治疗的报导极少，且这些研究是在PET/CT广泛使用前进行的，因此不清楚这些原发鼻外ENKL患者是否是只有鼻外病变而无原发鼻腔病变。但是，合并鼻外病变的患者无论是单用CHOP方案化疗、放疗或者CHOP方案联合放疗，预后均很差。一个回顾性研究分析了13例局限原发鼻外ENKL患者（10例皮肤/软组织、3例胃肠道），使用CHOP样化疗诱导-放疗-CHOP样化疗巩固或者CHOP样化疗诱导-手术治疗-CHOP样化疗巩固，ORR率为69%（其中CR率54%），但是CR持续时间很短暂，有57%的患者复发或死亡。3年OS率仅为50%。另一项回顾性研究分析了20例皮肤ENKL患者，放疗（5例）比化疗（15例）取得更高的CR率（80%vs40%）,接受放疗±化疗的患者的OS也好于单独化疗的患者[26]。还有一项研究使用PET/CT检查排除了隐匿的原发鼻部病变，纳入11例原发鼻外ENKL患者，使用SMILE方案化疗后ORR率为72.7%,而CR率为54.5%。

总的来说，目前的资料提示局部的原发鼻外ENKL患者预后较原发鼻型ENKL患者差，最好行化疗联合放疗。

晚期和复发/难治ENKL患者的治疗

对于晚期和复发/难治ENKL患者，联合化疗仍然是最重要的治疗手段。

一项2期临床研究分析了SMILE方案在晚期和复发/难治ENKL患者的疗效（初治Ⅳ期14例、初次复发14例、原发难治4例），在使用了两个周期SMILE方案化疗后，初治Ⅳ期、初次复发、和原发难治性ENKL患者的ORR率分别为80%、93、25%，对应的CR率为40%、64%、0%。中位随访时间为24个月，总的1年OS率和PFS率分别为55%和53%，其中，初次复发患者为79%和71%，初治Ⅳ期患者为45%和45%，原发难治患者为25%和25%。所有的患者均发生了3/4度粒细胞缺乏，有61%的患者出现严重感染，其中治疗相关死亡为2例。在另一个前瞻性研究中同样在复发/难治ENKL患者中使用SMILE方案，ORR率为77%,CR率为66%。预计5年OS率为52.3%,4年的DFS率为68.2%，72.7%患者均发生了3/4度粒细胞缺乏，治疗相关死亡率约为7%。

一项多中心的2期临床研究分析了另一个以L-ASP为基础的化疗方案在复发/难治ENKL患者中的疗效，19位患者接受了3周期AspaMetDex方案（左旋门冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松），ORR率为78%,CR率为61%。中位随访26个月，估计2年OS和PFS率均为40%，3/4度粒细胞缺乏发生率为44.4%。

以上学者的各种研究提示我们，基于目前的临床研究结果，对于晚期和复发/难治ENKL患者，推荐首选以左旋门冬酰胺酶为基础的联合化疗。

侵袭性NK细胞白血病的治疗

有关ANKL患者的治疗相关研究极少，有一个回顾性研究分析了22例患者，其中13例接受了含蒽环类药物的化疗，仅有3人达到了CR，中位生存仅有58天。而另一项来自日本和韩国的回顾性研究提示，早期诊断的ANKL患者在使用含左旋门冬酰胺酶的联合化疗后行异基因造血干细胞移植可以显著改善疗效。

造血干细胞移植在ENKL中的应用

作为一种异质性较强的肿瘤，仍有一部分患者通过常规的化放疗后仍难以取得满意疗效，此时造血干细胞移植（HSCT）成为改善患者预后的有效手段。由于NK/T细胞淋巴瘤的发病率较低，所以目前关于HSCT方面的研究都为回顾性研究，且多数没有对照，入组标准、初始化疗方案，化疗反应，移植前处理、移植流程也不一致，结果各异。

自体造血干细胞移植由于ENKL发病时较少伴有骨髓侵犯，故自体造血干细胞移植（auto-HSCT）受到人们的







































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