不需要打针的新冠疫苗要来了经鼻腔吸入疫苗

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不需要打针的新冠疫苗要来了？

日前，陈薇院士在接受采访时称其领衔研发的“雾化吸入式”新冠疫苗正在申请紧急使用授权。

有人或有疑问：现在已经有了很多种注射用疫苗可用，为什么还要研发“吸入式”疫苗？

这种疫苗有什么优势吗？

要回答这个问题，我们首先需要对人体的免疫系统有一个全面了解。

人体的免疫系统

人体就如同一个国家有着一套完整的防御体系，以保护自己免于外来入侵和/或内部“坏分子”的侵害。

这个防御体系，除了像皮肤和粘膜等物理屏障，最主要的就是免疫系统，相当于保卫国家的武装力量。

人体的免疫系统由先天性免疫和获得性免疫组成。

先天性免疫就如同边防巡逻部队，巡警和民兵等负责日常安全的武装力量，可以在发现内外“坏分子”同时第一时间进行处置。

获得性免疫就如同野战军，武装警察和边防军一样，只有接到外敌入侵或者内部叛乱的信号才出动参与针对性防御和围剿；并且会对对这些敌对分子进行标记和记忆，之后一旦再遇到它们就可以立即行动。

至于使用的武力，主要分为体液免疫和细胞免疫。

体液免疫是由特定免疫细胞产生的针对性免疫球蛋白，即所谓特异性抗体来围剿和消灭敌对分子；

而细胞免疫则是直接动用特异性战斗团队——T细胞来杀灭敌对分子。

就各种武装力量所处的“地理位置”而言，又可以分为主要通过血液循环调动和实施行动的全身免疫，相当于野战军和全国性武警；

和粘膜（皮肤）的局部免疫，相当于驻守在边境线特定区域的边防部队。

我们知道，大部分病原体是通过突破身体的粘膜（皮肤）入侵并造成感染的。

因此，在大多数感染性疾病，首先发现这种“敌情”并进行防御和战斗的是粘膜免疫系统。

人体呼吸道的粘膜免疫主要是鼻和肺相关淋巴组织组成。

系统不管通过什么途径入侵，病原体一旦进入体内，又可以刺激全身免疫系统参与防御和围剿战斗。

注射疫苗在预防新冠病毒传染方面有所欠缺

已知，新冠病毒是通过其包膜上的刺突蛋白（也称S蛋白）与呼吸道，主要是鼻腔，其次是肺泡上皮细胞膜表面的ACE2受体结合并进入细胞造成感染。

新冠病毒感染主要造成肺炎综合征，同时进入血液循环造成病毒血症，并感染其他组织而致病。

目前，全球有多种针对新冠病毒的疫苗处在不同的研发阶段，其中有10种（我国5种）已经被不同国家的监管机构批准在人群接种。

但是，所有这10种疫苗都是通过肌肉注射给药，主要刺激人体通过体液和细胞免疫反应来阻止病毒继续感染，或者直接杀灭病毒。

其中，目前研究最多的是针对新冠病毒刺突蛋白上与ACE2受体结合的结合域的特异性抗体介导的体液免疫。

我们知道，病毒必须进入宿主细胞，借助细胞的细胞器才能进行复制，并继续造成感染。

一旦不能进入细胞，病毒就不能继续复制，并最终会被免疫系统完全清除。

因此，针对刺突蛋白结合域的特异性抗体也被称为中和抗体，是免疫系统的主要防御和保护机制之一，也是目前所有10种上市的新冠疫苗发挥作用的主要机制。

但是，通过肌肉注射给药的疫苗主要刺激全身体液和细胞免疫，虽然可以有效预防新冠病毒感染造成的肺炎综合征和病毒血症，即主要可以预防有症状的新冠病毒感染疾病，却不能完全预防病毒的传播和感染。

这是因为，通过肌肉注射给药的疫苗刺激产生的是IgG型抗体,而粘膜局部防御感染的则是IgA型抗体。

研究表明，肌肉注射接种疫苗后的早期不能形成有效的粘膜免疫，病毒仍可以通过呼吸道粘膜继续感染，同时也可以通过呼吸道粘膜继续向体外排毒，造成病毒传播。

事实上，科学家通过早期的动物实验早已深谙这个道理，因此，所有新冠疫苗三期临床试验所设计的都近涉及预防有症状的疾病，降低住院和死亡风险，而不是完全预防病毒的感染和传播。

喷鼻疫苗有望弥补注射疫苗的不足

与注射疫苗不同，通过鼻腔喷雾吸入或者滴入的疫苗是以病毒“自然”的感染途径进入人体，理论上应该可以同时刺激产生全身和粘膜免疫反应。

目前，世界上已经有数种喷鼻流感疫苗被批准广泛使用，足以证明通过这种途径给药的疫苗同样具有提供有效保护的效力。

新冠疫情爆发后，世界上一些具有研发喷鼻疫苗的实验室也同时开始了针对新冠病毒的喷鼻疫苗的研究。

比如，美国Altimmune在年2月28日对外宣布完成了首个新冠病毒喷鼻疫苗的设计，并于3月15日发布了临床前动物实验数据，表明这种复制缺陷型腺病毒5型(Ad5)载体疫苗（与陈薇院士领衔的疫苗采取的相同的技术路径）在小鼠模型可以提供%的保护。

据不完全统计，目前世界上至少有8个实验室在从事至少涉及3到4个路径的新冠病毒喷鼻疫苗的研发，陆续发表了大量临床前和早期临床试验的数据。

结果显示，这些经鼻腔疫苗都可以同时刺激全身和粘膜的体液和细胞免疫，与肌肉注射的疫苗相比，可以更有效预防病毒经过粘膜感染，降低呼吸道病毒载量，减少病毒的颗粒的脱落，预防病毒的传播。

比如，上述Altimmune公司开发鼻腔给药新冠疫苗动物实验结果表明，可以很好地刺激血清中和抗体的产生，和全身细胞免疫；同时，表现出很强的粘膜免疫能力，尤其是支气管肺泡灌洗液中测得的呼吸道粘膜IgA增加了数十倍。

而且，接种后10天，在肺中就发现了新冠病毒抗原特异性T细胞介导细胞免疫。

目前正在进行的1期临床试验的初步结果也显示，接受三种剂量喷鼻疫苗的受试者都表现出相当水平的血清IgG中和抗体，鼻粘膜IgA抗体和T细胞免疫反应水平。

最近发表的一项在例新冠病毒感染者体液免疫动力学研究显示，感染后免疫应答典型特征是最初表现为IgM抗体应答，随后是与免疫记忆相关的二次抗体应答，由IgG、IgA和IgE三种抗体介导。

对包括血清、唾液和支气管肺泡液中特异性中和抗体的研究表明，新冠病毒感染后早期的特异性体液免疫以IgA抗体为主，直到疾病第3周达到高峰；症状出现后1个月血液特异性IgA抗体浓度开始下降，但直到2个月仍可以在唾液中检测到。

作者认为，新冠病病毒特异性IgA是一种有效的中和抗体，在疾病早期起着IgG更为重要的作用。

总之，相比于注射疫苗，经鼻腔接种的新冠疫苗有望提供更全面的免疫保护，可以补充注射疫苗不能有效预防预防新冠病毒感染和传播的不足。

喷鼻疫苗的其他优势

尽管罕见，但是目前的几种新冠疫苗（包括2种mRNA疫苗）发现了造成血小板减少性出凝血障碍的严重致命性副作用。

经鼻腔给药的疫苗应该可以避免这种副作用。

同时，经鼻腔给药不需要使用针头穿刺注射，可以在医疗机构外更方面地使用；而对于怕打针的儿童来说，这种疫苗更容易接受。

而且，经鼻给药疫苗可以在2到8℃常规低温下保存，更方面储运且成本更低。

尤其是，喷鼻疫苗还可以制成冻干粉，可以在常温下保存和使用，则更有利于推广，尤其是贫穷和边远地区疫苗的普及。

这也就是陈薇院士所说的非注射、非冷链之“双非疫苗”。

距离被准予上市尚有距离

目前世界上研发的至少8种喷鼻疫苗都仍处在临床前或者早期临床试验阶段，尚没有一种进入最后的三期临床试验阶段，因此，距离被批准上市尚有很长的路要走。

当然，陈薇院士说的争取紧急使用授权，是指在即使没有三期临床试验数据，只要监管机构认为临床前和早期临床试验的结果可以提供安全性和有效性证明，就可以准予临时紧急使用。

比如，陈薇院士领衔的注射用腺病毒载体疫苗，国药集团的灭活疫苗，以及俄罗斯的卫星5疫苗，都是早在年8月份，没有提供三期临床试验数据的前提下被批准紧急使用。

目前，国内智飞生物的重组成分疫苗（即所谓三针疫苗）也属于紧急使用。

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