鼻腔NKT细胞淋巴瘤

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤

概述

原发于鼻腔的T/NK细胞淋巴瘤称为鼻腔T/NK细胞淋巴瘤，

原发于鼻腔以外结外器官的T/NK细胞淋巴瘤称为鼻型T/NK细胞淋巴瘤。

原发于鼻腔的NHL在中国常见，占全部NHL的6-10%，大部分为T/NK细胞来源,占90%以上。

病理特点为：血管中心性病变，肿瘤细胞围绕或在血管壁内集中，侵润，并破坏血管壁，导致炎症和坏死。

瘤细胞形态为：多形性，大小不等，细胞核复杂或多态，少见大细胞、免疫母细胞或大细胞间变形态。肿瘤细胞少，背景表现为较多的反应性的急慢性炎症细胞。

免疫特征是:CD16，CD56，CD57NK细胞抗原阳性；表面CD3阴性，胞浆CD3阳性；无TCR基因重组。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤EBV阳性率为80-%。

临床以男性多见，男：女=2-4：1；中位发病年龄44岁；鼻腔肿物，易侵及同侧上颌窦、筛窦和鼻咽；IE期占67-84%,II-IVE期少见。

鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对放疗敏感，CR率达78-%；鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对化疗抗拒，CR率仅为0-59%，对化疗抗拒的原因和p53、MDR表达有关。放疗是I期鼻腔NHL的主要治疗手段，大部分研究认为化疗未改善早期鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的生存率。

“鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，最初诊断为坏死性肉芽肿，病理表现为血管中心型病变。

男女发病比例2-4：1，

免疫学表型为胞浆CD3+，CD56+可确诊。

若CD56-，则需要TIA，GramB，穿孔素及EBV+.

若上述指标-，只能诊断为外周T未分型。

早期病例，放疗后CR率80-90%，5年生存率达到40-92%。

化疗CR率0-59%。

李氏治疗原则：

IE期不伴高危因素：放疗

IE期伴高危因素，II期，放疗后化疗

III-IV期：床研究，化疗后放疗

NK：naturalkiller，自然杀伤细胞,一般认为直接来源于骨髓

NK细胞的杀伤活性无MHC(细胞表面携带的组织相容性抗原)限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。非特异性免疫。

T细胞：来源于骨髓，在胸腺中成熟，细胞免疫中重要细胞，特异识别靶细胞并发挥免疫活性。

放疗在NK/T淋巴瘤的治疗中占重要地位，特别是1、2期的患者，首选放疗，或是放化结合。医院的李晔雄主任在JCO发表论著，讨论了早期，即1，2期的鼻咽NK/T淋巴瘤的治疗，尽对放疗敏感，对化疗不敏感，加与不加化疗对生存无益，晚期的以全身化疗为主，但目前没有明确的一线方案。国外文献报道不多，其中CHOP-Ble较为可信。另外，L-ASP可作为二线方案。

对于早期病例，首选放疗，可以使大部分患者获得比较好的疗效。对于晚期患者，基本没有什么好的办法。以CHOP为基础的各种方案仍然可以一试。如果无效，可以考虑国内北京大学临床肿瘤学院朱军教授他们报道的以门冬酰胺酶为主的方案，效果不错。

目前主流认识鼻型NK/T细胞淋巴瘤生物学特点主要以局部为主，治疗倾向于放疗，特别是早期患者，局部疗效比较理想；化疗以CHOP方案为主，L-ASP国外特别是日本有些报道，国内有不少单位也有应用，但是很容易出现过敏。

L-ASP前需要常规进行皮试，主要副作用是：肝功能损伤、胰腺炎、凝血功能紊乱等，需要酌情进行监测。

鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的病理与临床中国医学科学院中国医院放疗科李晔雄原发鼻腔非霍奇金淋巴瘤（NHL）是亚洲、拉丁美洲和南美洲较常见的恶性淋巴瘤。在中国，除韦氏环NHL外，鼻腔NHL是常见的结外NHL之一，占全部恶性淋巴瘤的2％～10%。欧美鼻腔NHL极少见，文献中常将鼻腔和副鼻窦NHL合并报道。鼻腔NHL可来源于NK/T淋巴细胞或B淋巴细胞，中国的鼻腔NHL以NK/T细胞淋巴瘤为主，B细胞淋巴瘤少见，相反，欧美的鼻腔NHL以B细胞来源多见。在REAL淋巴瘤分类中，来源于NK/T细胞的原发鼻腔NHL是一种独立的病理亚型，并被命名为血管中心性淋巴瘤。WHO分类中更名为鼻腔、鼻腔型NK/T细胞淋巴瘤。鼻腔和鼻腔型NK/T细胞淋巴瘤具有相同的组织病理学特征，前者原发于鼻腔，后者发生于鼻腔外部位如皮肤、胃肠道、睾丸、肾和上呼吸道，以皮肤来源最常见，眼和眼眶罕见。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤大部分来源于NK细胞（特别在亚洲和南美），部分病例来源于NK样T细胞。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特征，和EB病毒感染有关，临床表现为鼻腔肿瘤坏死性改变、中年男性多见、病程进展较快、对化疗不敏感、晚期预后差等特点。本文主要介绍鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的临床病理特点。

病理

由于在病理上对鼻腔NK/T细胞淋巴瘤认识的缺乏和诊断困难，既往临床上常将发生于鼻腔、硬腭、口咽等中线部位，以坏死性病变为主的一类疾病诊断为“坏死性肉芽肿或中线恶性网织细胞增生症”，实际上这是一种临床诊断，而非病理诊断。现有的研究证明，鼻腔坏死性肉芽肿即鼻腔NK/T细胞淋巴瘤。按照工作分类，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤多为弥漫性大细胞型、弥漫性混合细胞型或弥漫性小无裂细胞型。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤约80%来源于真正的NK细胞，10％～30%来源于γδαβ型T淋巴细胞。病理形态上表现为非均质性，细胞大小不等，形态为小、中或大细胞混合，细胞核复杂或多态性，极少见大细胞、免疫母细胞或间变的大细胞形态。混合性炎性细胞多，区域坏死常见。特征性表现为血管中心性病变，表现为肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织，导致组织缺血和广泛坏死。血管坏死性病变占60%，但并非见于所有病例。肿瘤坏死导致炎性反应，镜下可见较多的急性或慢性反应性炎症细胞，而肿瘤细胞较少。众多反应性细胞的背景容易模糊肿瘤细胞浸润。活检样本小、肿瘤细胞少、常伴坏死等，使鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的病理诊断很困难，需多次活检以获得病理确诊。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的发生与EB病毒感染有关，约80％～%的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤EB病毒阳性，免疫组织化学和EB病毒检查可帮助鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的病理诊断。相反，仅有15％～40%的鼻腔型（鼻腔外结外部位）NK/T细胞淋巴瘤EB病毒阳性。

免疫表型和基因异常

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤表达T细胞或NK细胞抗原，共同的细胞表面标记为CD2+、CD45RO+/UCHL1、CD43+、CD5+、胞浆CD3（CD3epsilonchain,CD3ε）阳性，表现为阴性的标记为表面CD3、CD7、CD34、TdT、CD1a、CD20。NK细胞淋巴瘤表现为表面CD3、CD4、CD5、CD7的缺失，最重要的是NK细胞表现特有的CD56+、CD16+和CD57+。因此，NK细胞表面CD3阴性、胞浆CD3ε阳性和CD56阳性，而外周T细胞表达CD3+，是两者基因表型的重要区别。此外，T细胞表现为T细胞受体（TCR）基因重组，β和γTCR的重排，缺乏σ基因，而NK细胞无TCR基因重组。尽管NK/T细胞表面抗原有所不同，但二者起源于相同的细胞毒细胞，有相同的临床及组织病理特点，因此归为同一临床病理疾病。CD56是一种神经细胞粘附因子（N-CAM），可促使肿瘤细胞更牢固地粘附在血管壁上，侵蚀破坏血管，表现为CD56+的NK细胞淋巴瘤比T细胞淋巴瘤侵袭性更强，预后可能更差[ChimCS,，LiCC]。EBV与鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的关系密切，90%的病例EBV抗原呈阳性表现。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤在流行病学方面表现出一定的地域性，多发于亚洲及拉丁美洲，可能与这些地区EBV感染率高有关。EBV可刺激T淋巴细胞释放某些细胞因子，从而导致免疫功能紊乱。有作者认为NK/T细胞淋巴瘤的多药耐药性及噬血细胞综合征可能与EBV感染有关。但EBV病毒在该病发生和发展中的作用仍不清楚，EBV抗原阳性有助于NK/T细胞淋巴瘤的诊断。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤可表现为P53功能缺失，P53功能缺失和肿瘤对化疗抗拒有关。

临床表现

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤男性多见，男女比约为2～4:1。发病年龄低于其他NHL，中位年龄约44岁。最常见的症状为鼻塞，局部病变广泛受侵时，出现眼球突出、面部肿胀、硬腭穿孔、颅神经麻痹、恶臭和发热等症状和体征。肿瘤常局限于鼻腔及其邻近结构，邻近器官或结构受侵以同侧上颌窦最常见，其他依次为同侧筛窦、鼻咽、局部皮肤、硬腭、软腭、眼球和口咽。42%的患者多部位侵犯。在亚洲，67％～84%的患者为临床IE或IIE期，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，而较少有区域淋巴结或远处转移。相反，韦氏环NHL多存在区域淋巴结转移，仅有15%局限于韦氏环，85%有区域淋巴结或远处转移。欧美文献报道，鼻腔NHL在诊断时多伴有远处转移。中医院李晔雄等在年报道了例鼻腔NHL，IE期占76%，IIE期16%，III/IV期仅占8%，颈部淋巴结受侵和远处结外器官转移少见。诊断时，颈淋巴结受侵以颌下淋巴结最常见，其次为中上颈淋巴结，这和鼻腔淋巴引流途径相符合。远处转移以皮肤最常见，和T淋巴细胞归巢现有。III-IV期病程进展快，对化疗抗拒，预后极差。淋巴细胞归巢(lymphocytehoming)：定居在外周免疫器官的淋巴细胞，可由输出淋巴管进入胸导管，经上腔静脉进入血循环，在毛细血管后微静脉处穿越高内皮小静脉（highendothelialvenule,HEV），并重新分布于全身淋巴器官和组织。这种淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程称之为淋巴细胞再循环或淋巴细胞归巢。

分期

临床分期检查应常规做头部CT，判断原发肿瘤的侵犯范围。影像学CT表现为软组织肿块，鼻道及上颌窦消失，伴有骨侵蚀的局部破坏，约50%的病变侵及邻近器官如上颌窦、筛窦、硬腭、眼眶、鼻咽。78%的T/NK细胞淋巴瘤有骨质破坏，常见部位为上颌窦内壁、鼻中隔和纸样板。CT表现无特异性，局部受累范围能为临床分期及治疗提供依据。已有多项研究证明，鼻腔NHL的肿瘤局部侵犯范围是影响预后的重要因素。

中医院将AnnArborIE期鼻腔NHL划分为局限IE期和超腔IE期：局限IE期指肿瘤局限于鼻腔，未侵及周围邻近器官；超腔IE期指肿瘤超出鼻腔直接侵犯周围器官，但均未合并淋巴结或远处转移，两组预后有显著差别。此后，医院和医院的资料同样证明了鼻腔病变的广泛程度对预后的不良影响。但在另外一些研究中，并未得出一致结果。

由于AnnArbor分期不能正确地反映结外NHL原发肿瘤的侵犯程度，年北欧淋巴瘤组提出原发结外淋巴瘤新的临床分期标准。这一分期原则根据原发病变是否侵犯邻近器官或结构，并结合有无区域淋巴结受侵。PeI期指肿瘤原发于结外器官或组织，但未侵及邻近器官或组织；PeIE期指结外原发淋巴瘤超出原发部位，直接侵及邻近器官或组织。在II期中，除考虑直接侵及邻近器官或组织的因素外，还考虑了横膈一侧淋巴结受侵的范围和部位，划分成区域淋巴结和横膈同侧区域外淋巴结受侵，分别以下标1和2表示。I期区分为局限I期和广泛I期的临床意义在鼻腔、韦氏环NHL中得到了证实，但II期划分为PeII1、PeII1E、PeII2和PeII2E较复杂，其价值有待进一步临床研究。

年北欧淋巴瘤组原发结外淋巴瘤的分期原则分期

定义I期原发肿瘤直接侵犯或不侵犯邻近组织或器官，无淋巴结转移。

PeI原发结外器官或组织,肿瘤局限于原发部位,未直接侵犯邻近器官或组织。

PeIE原发结外器官或组织，并直接侵犯邻近器官或组织。

II期原发肿瘤直接侵犯或不侵犯邻近组织或器官，合并横膈同侧淋巴结受侵。

PeI1原发结外器官，未直接侵犯邻近器官或组织，有区域淋巴结转移。

PeII1E原发结外器官，直接侵及邻近器官或组织，有区域淋巴结转移。

PeII2原发结外器官，未直接侵犯邻近器官或组织，有横膈同侧区域外淋巴结转移。PeII2E原发结外器官，直接侵犯邻近器官或组织，有横膈同侧区域外淋巴结转移。

治疗与预后

放射治疗仍然是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段。放疗作为IE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段能取得较好的疗效。鼻腔NHL对放疗敏感，但对化疗抗拒，后者完全缓解率较低。大部分研究表明，化疗加入放疗并未显著改善早期鼻腔NHL包括鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的生存率，综合治疗或单纯放疗的疗效优于单纯化疗。由于肿瘤对化疗抗拒，化疗疗效差，晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤预后极差，极少有III-IV期患者生存5年以上。

治疗结果

早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的治疗结果存在很大的差别，I期的5年总生存率从42%～91%。大部分研究报道，I期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以放射治疗为主，能取得较好的生存率，仅少部分报道预后差，后者多以化疗为主要治疗手段。考虑到鼻腔NK/T细胞淋巴瘤对化疗抗拒，首程治疗选用化疗和预后差有一定相关性。此外，局限I期预后明显优于超腔I期。文献中如果将I-II期合并分析时生存率低，实际上在一定程度上反映了超腔I期和II期患者的预后较差。少部分研究包括了III-IV期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤化疗疗效极差，极少有患者能存活5年以上。

放射治疗和化疗

在中医院，IE期鼻腔NHL以放射治疗为主要治疗手段，合并或不合并化疗，取得了好的疗效。年～年共治疗例鼻腔NHL患者，有免疫组化证实的48例患者中，46例为NK/T细胞来源。例AnnArborIE期患者中，58例接受单纯放疗，73例接受放疗后化，仅2例超腔IE期接受单纯化疗，5例IIE期接受单纯放疗，22例为放疗+化疗的综合治疗，单纯化疗1例，III-IV期以化疗为主。全组5年总生存率和无病生存率为65%和57%，IE期、IIE期和III/IV期的5年总生存率分别为75%、35%和31%。和单纯放疗比较，放疗结合化疗未改善早期鼻腔NHL的生存率，局限IE期鼻腔NHL综合治疗和单纯放疗的5年生存率分别为92%和89%（P0.05），超腔IE期分别为58%和54%（P0.05）。墨西哥Aviles等应用放疗后化疗治疗例I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，全部患者先扩大野照射，然后6周期CHOP+bleo化疗，99例（92%）达到完全缓解，8年无病生存率和总生存率达86%。以放疗为首程治疗或短程化疗（1～2周期）后放疗的近期疗效CR率达到78％～%，显著高于以化疗为主要治疗手段的疗效。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤对化疗抗拒，单纯化疗或首程化疗近期疗效较差。虽然鼻腔NK/T细胞淋巴瘤主要为临床I/II期，当以化疗为首程治疗时，化疗完全缓解率仅为0-59%。相反，早期弥漫性大细胞淋巴瘤化疗的完全缓解率可达85％～94%。化疗未能显著改善鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的生存率，对常规化疗药物的抗拒可能与鼻腔淋巴瘤p53基因突变和多药耐药基因表达有关。Li等报道中国和日本的42例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，47.6%有p53基因突变。化疗方案可选择CHOP，更强化疗方案如ProMACE-CytaBOM等并未改善生存率。治疗失败的主要原因为远处结外器官受侵。

照射方法

照射技术肿瘤局限于一侧鼻腔，未侵犯邻近器官或组织结构（局限IE期），射野靶区应包括双侧鼻腔、双侧前组筛窦和同侧上颌窦。肿瘤超出鼻腔时（广泛IE期），靶区应扩大至受累的邻近器官或结构，如果前组筛窦受侵，应包括同侧后组筛窦。如果肿瘤邻近后鼻孔或侵犯鼻咽，照射野应包括鼻咽。IIE期在原发病灶和受侵器官/结构照射时，需同时做双颈照射。III-IV期化疗后放疗，照射野包括原发灶和区域淋巴引流区。肿瘤照射剂量DT50Gy，预防照射剂量40Gy～45Gy。3.6.2颈预防照射鼻腔NHL的主要治疗失败原因为远处结外器官转移，颈部淋巴结复发极少见。因此，局限于鼻腔和邻近器官的IE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤不考虑做颈淋巴结预防照射，中医院治疗例IE期鼻腔NHL，例未做颈与预防照射，仅2例出现颈淋巴结复发（1.9%）。27例做颈预防照射，未见颈部复发。

治疗建议

局限IE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤建议单纯放疗，超腔IE期和IIE期建议放疗后巩固性化疗，III/IV期应以化疗以主，辅以原发部位的放疗。由于IIE期III/IVE期化疗疗效差，肿瘤对化疗抗拒，需要考虑更强或新的有效化疗方案。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤在西方国家少见，美国国家癌症研究综合网（NationalCancerComprehensiveNetwork,NCCN）未提出治疗指南，其治疗有待更多的临床观察和研究。