血友病关节出血综合治疗策略

血友病关节出血

综合治疗策略

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汪衍雪王博杨朝辉（华中科技大学同医院康复科）

［中国医师进修杂志，，42（3）：-.］

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏[1]。血友病A和血友病B临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有口腔、牙齿、鼻腔、消化道和泌尿道、中枢神经系统出血等。其中关节反复出血是血友病最常见且具有特征性的出血表现，占所有出血表现的70%～80%，血友病患者关节反复出血，形成滑膜炎、软骨损伤，不可避免地破坏关节，形成血友病性关节病，严重影响患者活动能力及生命质量。因而血友病患者关节出血后，能及时有效地采取措施，使出血停止、血肿吸收，避免患者功能障碍进一步下降尤为重要[1]。现就血友病关节出血后综合治疗策略进行综述。

一

血友病关节出血的临床表现及出血后发生的病理生理变化

急性关节出血通常进展迅速，在几个小时内出现关节肿胀、疼痛、皮肤发红、皮温升高，出血关节常处于屈曲状态以缓解疼痛，关节活动范围下降；踝和膝关节出血后产生的疼痛可能导致无法负重，应用凝血因子浓缩物后疼痛迅速缓解；而炎性反应和关节功能障碍通常需要更长的时间改善，时间长短取决于关节的出血量[2-3]。关节内出血引起血友病性滑膜炎和软骨细胞凋亡。原因可能为血液中的一种或多种物质导致炎性反应，血管细胞及滑膜细胞增殖，毛细血管增生使滑膜血供增加，滑膜增生可以加重炎性反应，其确切机制尚不清楚；滑膜中的铁沉积可能诱导炎性反应，不仅会引起免疫系统激活，而且刺激血管生成，这个过程将导致软骨破坏，关节更易出血，形成出血-炎性反应-更易出血的恶性循环[4-6]。

二

血友病关节出血影像学诊断

影像学检查能发现关节病变程度，随访监测治疗效果，发现亚临床出血情况，其中超声检查和磁共振成像（MRI）在关节出血的确诊中具有很高的实用价值。

1

超声检查：

超声检查是一种经济、方便、无创、实时、无辐射、无需镇静处理的影像学评估方法，并能发现微小病变，如少量积液，因而常用于影像学评估。超声检查可观察到血友病关节病理改变，如关节积液或血肿、滑膜增厚、含铁血黄素沉积、软骨缺失、骨破坏、关节面下囊肿等[7-8]。张宁宁等[9]应用超声及磁共振评估17例血友病患儿的6个膝踝肘关节，除关节面下囊肿的MRI检出率优于超声外，在其他的病理改变检出率上两种检查方法有较好的一致性。超声检查还可显示是否存在活动性滑膜炎，从而检测到关节新鲜出血的情况。Nguyen等[10]研究发现超声能检测到关节内少量出血，与MRI相比，在关节出血情况监测方面，超声可作为比较理想的快速方法，为临床关节评估提供便捷的方式，并且有利于随访观察以及指导临床治疗。关节积液或血肿的超声影像学特征：积液在关节腔内是无回声或低回声，压迫可变形，彩色多普勒无增强血流回声。根据出血的时期不同，血肿的回声可为低、混杂或高回声，透声差，有时可伴有点絮状漂浮物。超声难以辨别关节积血和积脓，应该结合患者临床检查、实验室检查或其他影像学检查进行鉴别。

2

MRI：

MRI是目前发现血友病关节病变最敏感的影像学技术，可以发现早期的关节病变。与传统的X线及超声检查不同的是，MRI可以为多种组织成像，包括骨骼以及周围的韧带和肌腱。因此，它被认为是识别关节早期变化的金标准，并且可观察到关节病变各时期的病理变化。该检查可以区分关节内外出血、确诊滑膜炎，判定滑膜炎的严重程度，评估是否需要进行放射性滑膜切除术。MRI可区分滑膜增厚及年老者的关节退行性变。但MRI检查时间长，检查时需患者处于安静状态下，在国内尚属预约检查，价格昂贵，不便对多个关节进行短时间复查，不宜作为常规检查。但临床可结合实际情况综合采用进行关节全面评价[11-12]。

三

血友病关节出血治疗方法

对关节腔积血进行及时全面彻底的治疗，需要从以下几个方面综合考虑：替代治疗；制动；冷疗；关节穿刺术；物理治疗；疼痛的治疗。

1

替代治疗：

急性关节血肿的治疗，首要目标是使出血尽快停止。患者往往对于出血有“预感”，常常为先于临床体征的关节内麻刺感，此时应该立刻进行治疗，而不应该在发生明显的肿胀和疼痛以后。关节出血首要和最基本的治疗是补充凝血因子。如果在出现症状2h内给予所缺乏的凝血因子，则出血量不会很大[1]。血友病A进行替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或者经病毒灭活的血源性FⅧ制剂，当无上述制剂时，可考虑选用新鲜冰冻血浆或冷沉淀。在没有抑制物的情况下，静脉输注1U/kg的FⅧ可提高大约2U/dlFⅧ，FⅧ的半衰期为8～12h。血友病B替代治疗，首选基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，在无上述条件时，可选用新鲜冰冻血浆等。在没有抑制物的情况下，静脉输注1U/kg的FⅨ可提高大约1U/dlFⅨ，FⅨ的半衰期大约为24h[13]。血友病管理指南建议，急性关节出血，获取凝血因子不受限时，输注后凝血因子浓度应达到的预期水平为40%～60%，疗程1～2d（若反应不充分可以延长）；凝血因子获取受限时，输注后凝血因子浓度应达到的预期水平为10%～20%，疗程1～2d（若治疗反应不充分可以延长时间）[1，13]。我国学者对血友病急性关节出血患者分别给予低剂量（5U/kg）及推荐剂量（10U/kg）凝血因子替代治疗，研究发现，应用小剂量治疗时，在疼痛和出血控制方面的总体效果和推荐剂量差异无统计学意义。因此结合经济原因，可以首先采用小剂量治疗。低剂量凝血因子替代治疗是符合我国国情的治疗方案[14]。

2

制动：

世界血友病联盟建议当下肢出血时，第1天应卧床休息，接下来3～4d应避免负重，直至疼痛消失。当站立时使用拐杖辅助，坐位时抬高患肢；对于膝关节出血，适当应用绷带进行压迫，在患肢后部应用长腿石膏夹板；对于脚踝出血，建议在踝关节后部使用短腿石膏夹板；对于上肢关节出血，通常肩部应用吊带或肘部应用石膏夹板，使关节得到足够的休息、支撑和保护，第4～5天避免举重和搬运重物[15]。

3

冷疗：

冷疗对于血友病患者的益处目前尚有争议。有学者认为，冷疗减缓了血液流动，延缓血小板功能和酶促反应，延缓凝血酶原向凝血酶的转化。但目前大部分学者认为，局部短暂而重复的冷疗，对急性关节出血是有效的。冷刺激引起机体做出生理反应，其可诱导血管收缩，减缓血流；降低毛细血管渗透性，局部组织代谢减慢，减少组织出血和炎性反应；降低神经传导速度，减轻肿胀及肿胀带来的疼痛[16]。建议每隔4～6h给予冰块或冰袋敷用15min，切忌直接接触皮肤[1]。d′Yang[16]将CryoCuffTM冷疗仪应用于12例重度血友病患者，15min/次，2次/d。研究历时1年，经过1年的治疗后，所有患者认为该设备对减轻疼痛有积极影响，78％的患者认为该设备能显著减少关节出血引起的肿胀，但是没有确凿证据证明冷疗能够增加或减少用于治疗急性关节出血的凝血因子用量，也未报道其他不良反应。

4

关节穿刺术：

当关节中存在血液时，滑膜过度吸收导致滑膜增厚，增厚的滑膜富含血管，关节更易出血，关节内血液可导致软骨细胞凋亡。关节软骨遭到损坏，就不可完全再生。这提示着关节内血液的存在是关节软骨退化的开始，最后导致血友病性关节病。关节软骨与血液接触导致软骨细胞凋亡，其存在时间和剂量依赖关系。因此，当关节内血液大量增加时，应在2d内进行关节穿刺术，以防止关节进行性损伤。血友病管理指南建议，当关节急性大量出血出现以下情况，应考虑进行关节穿刺术（去除关节部位的血液）：经过保守治疗1d后，关节疼痛、强直和出血未见改善；疼痛持续存在未见减轻；有危及肢体神经血管的迹象；局部或全身体温异常升高和其他感染征象[1]。Rodriguez-Merchan等[17]研究—年的18例血友病患者膝关节大量出血，研究发现，24h内无菌条件下行关节穿刺术，同时结合足量按需治疗（保持因子水平40～60U/dl长达72h），比单独的按需治疗有更好的治疗效果。研究者建议该项操作仅用于大量积血，如果关节中等量积液的患者希望快速减轻症状，提前告知患者术中可能出现疼痛、感染等并发症后，再施行该操作。

5

物理治疗：

物理治疗是血友病关节出血替代治疗以外的重要辅助手段。不仅可以减少靶关节出血频率，尚可改善关节不稳定性，改善关节活动范围；防治肌肉萎缩，增强肌肉力量，改善肌肉营养，提高肌肉柔韧性和本体感觉；防治后遗症和畸形，维持正确的步态；提高活动能力和生命质量[18-19]。物理治疗可减轻局部疼痛及肿胀症状、促进血肿吸收、消除炎性水肿。出血一旦得到控制，应该立即在康复医师指导下进行功能恢复。在关节出血的第一个24h后，开始指导患者进行等长收缩练习，重复短暂的收缩，不应引起疼痛，同时可以配合超声波治疗、超短波以及经皮神经电刺激（TENS）等物理治疗[20-21]。陈晓顶等[22]研究对40例血友病伴膝关节出血患者采用脉冲短波治疗，发现治疗后患者疼痛及关节功能明显改善，且治疗期间无出血事件发生，提示安全性较好。膝关节出血，还应对髌骨进行关节松动训练，防止膝关节粘连。关节出血后第4~7天，积极进行包含等长收缩练习的运动疗法，以增加关节活动范围。随后，进行等张向心与离心性收缩。先进行开链运动，随后转为闭链运动。此外，对肌肉进行电刺激结合自主收缩和水疗，增强平衡功能及本体感觉训练。在必要时，行走时可能需要辅助，以减免患肢负重。关节出血第7～10天，还需要进行矫正姿势训练，以及部分负重行走的练习，同时借用拐杖或绷带保护关节，尤其是膝和踝关节，应避免步态动力学和运动学中可能形成的生物力学变化的影响[23-24]。

6

疼痛的治疗：

血友病患者关节和肌肉出血引起急性疼痛。疼痛可以是关节（或其他）出血的预警信号。如经上述治疗后疼痛不能缓解，可以考虑镇痛药物的使用。血友病患者属于特殊群体，应根据患者疼痛的严重程度和特点，选择特定镇痛药物[1，24]。含阿司匹林成分的镇痛药物，因有抑制血小板功能的倾向，一般来说，禁止用于血友病患者。非甾体抗炎药，可抑制炎性反应和滑膜血管增生，可用于血友病急性出血和滑膜炎引起的疼痛的治疗[25]。新型药物环氧酶-2（COX-2）抑制剂，选择性抑制COX-2，对血小板功能无抑制，减轻出血的风险[26-27]。镇痛药物的选择应遵循一定原则：轻微疼痛，使用非阿片类药物，如扑热息痛通常有效；更强烈的疼痛，应该使用更强的镇痛药，如弱阿片类药物，如可待因或曲马多；剧烈难以忍受的疼痛，根据患者年龄、精神状态及接受程度，可选用强阿片类药物，如盐酸吗啡。同时，要注意阿片类药物有依赖和成瘾性的特点[28-29]。

四

血友病性慢性滑膜炎的治疗

反复关节出血，导致滑膜增厚，进而形成慢性滑膜炎，而增生肥厚的滑膜本身又极易出血，形成恶性循环。因此，有必要对慢性滑膜炎进行治疗。慢性滑膜炎临床表现：关节持续肿胀超过3个月，常伴受累关节周围肌肉萎缩，关节出血频率增加，对正常剂量凝血因子替代治疗反应不良[30]。慢性滑膜炎可经超声或MRI检查明确诊断[1]。慢性滑膜炎的治疗，建议经3～6个月常规凝血因子替代治疗，同时与康复治疗联合使用，配合应用非甾体抗炎药（COX-2抑制剂）[1-2，15，30]。陈丽霞等[30]对10例慢性血友病性滑膜炎患者进行为期4周的综合物理治疗，包括脉冲短波、脉冲磁疗、超声波，关节周围肌肉肌力训练、牵伸训练、应用支具和夹板制动。治疗后患者的疼痛和关节肿胀得到显著缓解，改善肌肉的萎缩可能需要的时间较长。陈丽霞等[31]又将40例血友病患儿随机分两组，分别进行预防性凝血因子替代治疗加本体感觉训练和单纯预防性凝血因子替代治疗，治疗期间和治疗后1个月，本体感觉训练组下肢关节出血频率较对照组显著减少，说明本体感觉训练在一定程度上可预防再次出血和降低出血频率。

关节出血和滑膜炎控制不佳时，进行滑膜切除术，可有效去除炎性和肥大性滑膜，从而降低反复出血的倾向。目前有放射性滑膜切除术（radiosynovectomy，RS）、开放式或关节镜滑膜切除术（arthroscopicsynovectomy，AS），这三种手术的成功率相似，滑膜切除术将关节出血的发生率降低70%～％[15]。RS是一种治疗血友病慢性滑膜炎安全、简单、有效的方法。RS即向关节腔内注入发射β射线的放射性药物，最常用的三种放射性同位素是钇-90，铼-和铒-。放射性药物的辐射作用导致滑膜细胞坏死，并诱导滑膜的逐渐纤维化。其对滑膜炎的抗炎效果，取决于吸收的剂量必须足以穿透和破坏滑膜，但不会损伤周围组织。一般建议在手术结束时关节腔内注射长效糖皮质激素，以提高RS的疗效，避免放射性同位素回流，抑制滑膜细胞坏死引起的炎性反应。术后对关节固定48～72h，目的是尽量减少放射性同位素向关节外扩散。连续进行3次（每次间隔6个月）RS治疗后关节出血频率仍未降低时，可考虑开放式或关节镜滑膜切除术[32]。

五

体育运动对血友病患者的益处

年以前，临床医生不建议血友病患者进行体育运动。近年来，有研究表明，适当地进行体育运动和活动，对患者身体有许多的益处，并可改善血友病患者情绪和社交；并且积极的生活方式，可预防心血管疾病、糖尿病、癌症、高血压、肥胖、抑郁症和骨质疏松症等[33-34]。正确管理、参与体育活动和运动，可以提高肌肉力量，减少骨质流失，为关节软骨补充滑液，改善本体感觉，增强关节稳定性，增大关节活动范围，以及减少出血的频率及严重程度，从而延缓关节病变的恶化。但是，进行运动前，应由医生对患者进行全面的肌肉骨骼功能评估，提供个体化运动建议。

六

结语

血友病关节出血的治疗，是由充分的凝血因子替代、休息、冰敷、关节穿刺、镇痛和康复（理疗）组成的综合性治疗。治疗的目标是缓解疼痛，促进关节积血的吸收，恢复关节正常活动范围，恢复和保持关节周围肌肉力量的正常和平衡，延缓关节病变进行性恶化，从而减轻残障，提高患者活动能力和生命质量。

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本文由兰璟生物整理报道

内容来源：《中国医师进修杂志》

原标题：血友病关节出血综合治疗策略