荣耀张明智教授团队原创DDGP方案被

十年磨一剑，出鞘必锋芒，中国原创方案被NCCN指南认可采纳！

在最新版年NCCN指南里，来自中国的临床治疗DDGP方案作为结外NK/T细胞淋巴瘤的优选方案列入其中，该方案的临床研究是由河南省淋巴瘤诊疗中心张明智教授主持历时近十年完成！

CCMTV临床频道有幸在第一时间邀请到医院肿瘤内科主任张明智教授为我们分享结外NK/T细胞淋巴瘤受国际认可的DDPG方案研发的思路、研究启迪及其国际影响。

缘起NK/T细胞淋巴瘤DDGP创新方案临床研究思路

在年以前，国内基本没有针对NK/T细胞淋巴瘤开展深入研究。年在Mayo中心交流访问的张明智教授发现，NK/T细胞淋巴瘤实际上是亚洲高发的一种疾病，当时还在沿用B细胞淋巴瘤化疗的CHOP方案，有效率较低，年发表的研究数据显示SMILE方案毒性很大，NK/T细胞淋巴瘤研究领域需要中国人自己的治疗方案，发出中国声音。回国后，张教授带领团队对当时临床上使用的二十余种化疗药进行了药敏试验，筛选最有效的化疗药物。以IC50作为主要指标，发现吉西他滨IC50最小，疗效最好。此外，培门冬酶也初步显示出很好的效果。铂类中，顺铂效果最佳，且与吉西他滨的组合在肺癌中也有很好的疗效。因此，张教授设想通过这几种药物，再加上地塞米松减轻炎症反应组成全新的治疗方案。

在1例复发后疾病全面进展患者中，张教授初次使用了DDGP方案，获得了非常好的效果。使用几天内患者呼吸困难得到了改善，拔除氧气管、尿管、胃管，一个周期后症状完全消失，巩固一个周期后两次PET-CT复查均显示病灶消失，自体干细胞移植后该患者至今生存状况良好。此后张教授团队又进行了2例治疗患者的观察，发现该药对NK/T细胞淋巴瘤疗效都很好，因此萌生了开展临床试验的想法。在对12例患者的预实验中，DDGP方案CR率达60%以上，ORR达%，随后该方案通过了伦理委员会审查和注册，在年联合全国十余家大型治疗中心正式开展了随机对照临床试验，与当时副作用较大但疗效相对较好的SMILE方案进行对照，共历时约10年完成研究。已发表在ClinicalCancerResearch（IF:8.91）的中期研究报告显示，DDGP方案疗效及安全性均优于SMILE方案。年临床试验随访完成，张教授受邀在当年的ASH会议上进行了口头报告。年4月，DDGP方案被正式写入NCCN指南中。

锋芒DDGP治疗ENKTL临床研究取得卓越疗效

张明智教授团队开展的随机临床试验结果显示：DDGP方案疗效优于SMILE方案，3年PFS率和5年OS率均明显高于SMILE组（3年PFS率：56.6%vs41.8%，P=0.；5年OS率：74.3%vs51.7%，P=0.02）。两组近期CR率有显著统计学差异，DDGP组的总反应率（ORR）明显高于SMILE组（90.0%vs60.0%，P=0.），毒副作用也较SMILE组有所减轻。

回顾DDGP临床研究的难点及化解

年以前，NK/T细胞淋巴瘤在国内没有开展过系统、正规的随机对照临床研究，张明智教授的此项前瞻性随机对照临床研究，符合临床试验的科学设计，这也是研究成果能在ASH会议上进行口头发表并且写入NCCN指南的原因。

在这一过程中，张教授遇到了诸多困难，但最终一一化解。首先，NK/T细胞淋巴瘤多发于鼻腔，呈多形性不规则生长。由于鼻腔内解剖结构的复杂性，CT/MRI很难准确评估疗效。其次，多年的临床实践表明，几乎%的NK/T细胞淋巴瘤患者都伴有慢性鼻炎、鼻息肉或鼻中隔弯曲，炎症与肿瘤因素混淆使得分期和疗效评估更加困难。此外，张教授与医院的林桐榆教授共同开展的研究发现，Annarbor分期不能准确地反映出NK/T细胞淋巴瘤患者的临床状态和预后。因此新的SWOG分期系统的问世，可以准确地反映患者鼻咽部NK/T细胞淋巴瘤的状态和临床病理特点。

针对以上问题，为了克服NK/T细胞淋巴瘤鼻腔中病变的不确定性，张教授较早运用了PET-CT，通过治疗前后SUVmax值判断病变减少程度。SWOG分期相比于Annarbor分期对颈部淋巴结肿大能够进行进一步的评估，通过彩超判断淋巴结肿大是反应性增生还是恶性病变。此外，对于疑难患者，张教授带领团队进行内部讨论以及影像学专家会诊。研究过程中张教授克服了诸多困难，力争确保研究的科学、严谨和准确性。展望NK/T细胞淋巴瘤治疗新方向

目前NK/T细胞淋巴瘤化疗主要是以门冬酰胺酶类、吉西他滨为主的方案。张明智教授指出，除化疗外，还有其他治疗方法可以深入探索。

造血干细胞移植特别是自体造血干细胞移植（ASCT）常用于NK/T细胞淋巴瘤的治疗，但目前国内ASCT的预处理多采用B细胞淋巴瘤预处理方案，不一定适用于NK/T细胞淋巴瘤。NK/T细胞淋巴瘤不仅是一种血液系统肿瘤，而且有很大的实体肿瘤倾向性，因此按照治疗B细胞淋巴瘤的预处理方案对NK/T细胞淋巴瘤进行预处理并不恰当。张教授团队自行设计了预处理方案，在保证ASCT有效性同时，也对肿瘤有一定疗效。

靶向治疗在NK/T细胞淋巴瘤中还不是很成熟，治疗骨髓瘤使用的CD38单抗在NK/T细胞淋巴瘤中疗效不佳，目前还有CD30单抗等靶向治疗药物在探索中，靶向治疗还有很大的探索空间。

此外，CAR-T治疗在B细胞淋巴瘤中取得了令人兴奋的效果，但在NK/T细胞淋巴瘤治疗中疗效不佳，因为无法像清除B细胞一样清除NK细胞或T细胞，否则患者会丧失细胞免疫，出现类似艾滋病的感染。NK/T细胞淋巴瘤中的CAR-T治疗还有很多障碍，但经过数年的基础攻关，张教授团队也正在进行临床研究的探索。寄语恒瑞医药引进培门冬酶的临床价值与期望

DDGP方案中，顺铂和吉西他滨已经用于实体肿瘤治疗多年，具有很好的疗效。培门冬酶于年刚刚进入中国临床治疗的视野，但实践证明，它对NK/T细胞淋巴瘤具有独特疗效。培门冬酶是一种蛋白酶合成剂，可以抑制肿瘤细胞中蛋白合成，张明智教授团队早期的临床试验已经证实了培门冬酶的有效性。恒瑞医药引进的培门冬酶是新一代门冬酰胺酶类药物，门冬酰胺酶类药物在NK/T细胞淋巴瘤治疗中有着重要地位，而培门冬酶使用的过敏率及毒副反应均显著低于门冬酰胺酶，因此该药进入了NK/T细胞淋巴瘤临床治疗中。张教授讲到，近年来恒瑞医药研发了培门冬酶等具有高临床治疗价值的好药，具有很高的创新理念，希望能继续开发出一系列新药好药，造福中国广大淋巴瘤患者。

新知阿帕替尼治疗复发难治DLBCL相关研究

年ASH年会上，张明智教授团队除了口头报道了DDGP方案的重磅研究外，还以壁报交流的形式报道了一项该团队应用阿帕替尼治疗复发难治DLBCL的研究。阿帕替尼是恒瑞医药研发的一款创新药物，是一种VEGFR-2阻断剂，能够强效抑制血管生成。张教授发现，在癌中之王—晚期肝癌的治疗中加用阿帕替尼后能取得很好的效果，有效率及缓解时间都有所提高，由此受到启发。弥漫大B细胞淋巴瘤患者复发后会受到肿瘤生长的威胁，张教授的研究发现阿帕替尼单药就可以暂时控制淋巴瘤的生长，与化疗联合应用能够缩小肿瘤，从而为移植、CAR-T等其他治疗争取时间。

参考文献：

?NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：T-CellLymphomas（Version1.）

?GuptaVG,GogiaA.DDGPversusSMILEinNK/T-CellLymphoma-Letter[J].ClinCancerRes,,22(16):.

?MaX,LiL,ZhangL,etal.ApatinibinPatientswithRelapsedorRefractoryDiffuseLargeBCellLymphoma:APhaseII,Open-Label,Single-Arm,ProspectiveStudy[J].DrugDesDevelTher,,14:-.

专家简介

张明智教授

博士，博士生导师

医院肿瘤大内科主任、肿瘤医学中心主任

中华医学会肿瘤学分会常委

中国医师协会肿瘤分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

CSCO中国淋巴瘤联盟副主委

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主委

中国精准医学血液病专业委员会副主委

中国抗癌协会理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

河南省医师协会肿瘤分会会长

河南省医学会肿瘤分会副主委

河南省淋巴瘤诊疗中心主任

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主委

河南省科技厅杰出人才

河南省卫生厅创新人才

承担国家自然科学基金3项

省级和厅级科研项目20项

发表学术论文篇（SCI文章篇）

获省级科技奖6项

荟萃名家，聚焦临床

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